今天是
期刊信息

刊名:中国现代药物应用
主办:中国康复医学会
主管:国家卫生健康委员会
ISSN:1673-9523
CN:11-5581/R
语言:中文
周期:半月刊
影响因子:0
被引频次:156176
期刊分类:药学
期刊热词:
护理,疗效观察,疗效,临床疗效,疗效分析,临床疗效观察,护理体会,护理干预,糖尿病,腹腔镜,

现在的位置:主页 > 期刊导读 >

治疗新药研发的另一种可能

来源:中国现代药物应用 【在线投稿】 栏目:期刊导读 时间:2021-03-10 05:29

【作者】网站采编
【关键词】
【摘要】编者按:2018年8月,一款独特的小干扰RNA药物获得FDA批准,使RNA治疗再次获得业界关注。FDA局长在评价该药物时指出,这种新技术可以改变疾病的诱发因子,有可能改变治疗途径,使人

编者按:2018年8月,一款独特的小干扰RNA药物获得FDA批准,使RNA治疗再次获得业界关注。FDA局长在评价该药物时指出,这种新技术可以改变疾病的诱发因子,有可能改变治疗途径,使人类可以更好地面对甚至治愈疾病。本文将概述RNA治疗的作用机制、应用范围,并探讨其作为药物的获益与风险。

2018年8月10日,美国食品药品管理局批准首款小干扰核糖核酸(small interfering ribonucleic acid,siRNA) 药 物Patisiran, 用于治疗患有遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性病(hereditary transthyretin-mediated amyloidosis,hATTR)的成年患者[1],这使RNA药物治疗再次获得广泛关注。

其实,近几年有多款反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide,ASO)RNA药物取得FDA上市批准, 如Nusinersen、Eteplirsen和Mipomersen等。Moderna公司作为mRNA药物研发的代表也获得了资本市场的密切关注,迄今已融资逾18亿美金[2]。

可以说,RNA 治疗正逐步走向市场,并承载厚望。本文将简明介绍RNA治疗(RNA-based therapeutics)的作用机制及产业前景。

什么是RNA治疗?

RNA治疗是指基于RNA的靶向治疗手段,药物最终的靶点通常是特定的RNA序列,或者药物本身就基于RNA的分子。

常见的RNA治疗手段按分子类型和作用方式的不同可分为小干扰核糖核酸(smallinterfering RNA,siRNA)、微小核糖核酸(microRNA,miRNA)、反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide,ASO)、适体(aptamer)和合成信使核糖核酸(synthetic mRNA)[3]。

RNA治疗可以作用于靶向人和病毒的转录组、调节基因表达、改变mRNA剪切、靶向参与转录、以及通过表观遗传学途径调控非编码RNA和mRNA等。

图1 细胞中的各种RNA分子和作用(图片来源[4])

图1(原图及说明引用自[4])中展示了细胞中多种多样的RNA分子。这些RNA分子在细胞中有着重要而广泛的作用。除了直接参与蛋白质合成的三种传统类型的RNA(rRNA,tRNA和mRNA)外,许多小型非编码RNA(<200 nt)也参与了各种生物过程。这些过程包括参与前体mRNA剪接(pre-mRNA splicing)的snRNA、参与rRNA加工和修饰的snoRNA,参与基因翻译调节的miRNA,参与RNA沉默(RNA silencing)和表观遗传学的PIWI RNA以及其他参与tRNA和rRNA成熟过程的小ncRNA,如RNase P和MRP RNA。此外,最近还发现大量长ncRNA(> 200 nt)在多种细胞过程中发挥重要作用。这些过程包括染色质重塑(如Xist,HOTAIR)、转录(如asRNA,eRNA)、从细胞核中的RNA加工(如NATS)到翻译(如-Uchl1)再到蛋白质修饰(如NKILA)。而有毒RNA(如三核苷酸重复)的表达或由RNA编辑等导致的RNA突变也可以通过不同的方式引起疾病。

多种的RNA治疗方案中最常见的机制是通过与目标RNA进行精确配对(ASO,siRNA)或者非精确配对(miRNA),导致目标RNA的降解,剪切改变,或者无法正常翻译,最终实现对致病蛋白的控制或者更改[4]。大部分的ASO、siRNA和miRNA本质上都是这种作用方式。

文首提到的Nusinersen就是一款针对脊髓性肌萎缩症患者的单链反义寡核苷酸──ASO药物。患有脊髓性肌萎缩症的个体存在着突变或缺失的存活运动神经元1(survival motor neuron 1,SMN1)基因,因而不能产生足够的SMN蛋白来维持运动神经元的存活。低水平的SMN蛋白最终导致进行性肌肉无力和消瘦(萎缩)。这种病一度无药可救,直到Nusinersen的出现。Nusinersen调节SMN1的同族蛋白SMN2的剪切位点,在功能上将SMN2转化为SMN1,从而提高SMN的蛋白水平,然后提高中枢神经元的活力[5]。

除了调节RNA的剪切位点,更为常见的作用机制是通过RNA干扰的方式实现对目标mRNA的降解,或者阻断其翻译。RNA干扰是在细胞内自然发生的过程,以阻断某些基因的表达方式。几乎所有的siRNA和miRNA以及RNA H介导型的ASO的作用机制都是基于RNA干扰[4]。如Alnylam公司的Patisiran、Lonis公司的Inotersen和Genzyme的Mipomersen。虽然这种作用机制很普遍,但这种机制只能用于调节(通常是降低)某个基因的表达量,在药物开发的过程中比较受限。图2(原图及图注引自[4])展示了每个机制作用的具体方式。

图2 常见调节基因表达的反义机制。(A-E)反义寡核苷酸杂交后通过两种不同的机制调节基因表达:(1)酶促RNA降解和(2)占位机制。酶促RNA降解包括(A)类DNA反义寡核苷酸,其通过RNA酶H1触发互补RNA的切割和(B)siRNA介导的通过Ago2-RISC通路减少互补RNA,和其他机制,如核酶降解。占位机制利用反义寡核苷酸与靶RNA碱基配对使得RNA不发生降解。这些作用包括但不限于:(C)用非DNA样反义寡核苷酸调节剪接,以抑制或增强剪接位点的利用; (D)用非DNA样反义寡核苷酸调节mRNA翻译,以通过空间阻断(steric blocking)抑制翻译或通过与翻译抑制元件结合激活翻译; (E)通过与miRNA碱基配对抑制miRNA功能或通过与结合有miRNA绑定位点的mRNA的位点实现消除特定miRNA效用的作用(图片来源[4])

文章来源:《中国现代药物应用》 网址: http://www.zgxdywyyzz.cn/qikandaodu/2021/0310/923.html

上一篇:科技部组织专家组赴上海开展国家抗艾滋病病毒
下一篇:缓释和控释有什么区别