文章目录

摘要

Abstract

符号说明

第一部分 文献综述

综述一 肌萎缩侧索硬化症(痿证)的中医研究进展

    1. ALS病名

    2. 病因病机

    3. 中医临床治疗

    参考文献

综述二 数据挖掘在中医研究领域的应用

    1. 数据挖掘概况

    2. 数据挖掘的方法

    3. 数据挖掘在中医药中的应用

    4. 总结

    参考文献

综述三 网络药理学在中医研究领域的应用

    1. 网络药理学概念与发展

    2. 中药复方网络药理学研究内容与方法

    3. 网络药理学在中药作用机制方面的研究

    4. 总结

    参考文献

前言

第二部分 研究部分

一、古今文献用药规律的数据挖掘研究

    (一) 资料

    (二) 文献纳排标准

    (三) 数据规范化与数据库的建立

    (四) 统计分析方法

    (五) 结果

    (六) 讨论

二、核心药物组合治疗ALS的机制研究

    (一) ALS相关痿证重要药物化学成分及靶点查询与筛选

    (二) ALS相应疾病靶点筛选

    (三) 药物疾病蛋白质互做网络构建

    (四) GO分析以及KEGG分析

    (五) 结果

    (六) 讨论

结语

参考文献

不足及展望

附录

致谢

个人简历

文章摘要:目的肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis)是常见的神经退行性疾病之一,引起中枢神经系统的上下运动神经元变性。通常表现为肌肉无力、瘫痪,最终多因呼吸衰竭而死亡。中医药文化传承数千年,具有深厚的文化底蕴和治疗经验,虽然没有肌萎缩侧索硬化症的中医病名,但是发现此类患者的临床症状特点和中医“痿证”极其相似。为了改善肌萎缩侧索硬化症治疗困难的现状,本研究全面搜集了古代痿证的文献和现代肌萎缩侧索硬化症的文献,依托中医传承计算平台(V3.0)采用频数分析和关联规则的方法分析了肌萎缩侧索硬化症的用药规律。将古今文献频数前10的药物进行对比,找出重合药物作为治疗肌萎缩侧索硬化症的核心药物组合,随后通过关联规则分析治疗用到的高频药对,为治疗时临证加减做出指导。并且通过网络药理学对核心药物组合进行了机制研究,旨在为肌萎缩侧索硬化症的临床治疗提供理论依据。方法数据挖掘:古代文献的筛选方面,设定检索词为痿、萎、痿辟、痿厥、痿躄等在《中华医典5.0》中选取中药治疗“痿证”的方药;现代文献的筛选通过设定检索词为“肌萎缩侧索硬化”和“运动神经元病”的中英文条目,干预措施检索词为:中医、中药、中草药、Drugs或ChineseHerbal,在万方、知网、维普、Pubmed等数据库检索建库至2020年12月01日所有相关文献方药。使用Excel文件软件建立数据库对研究资料进行规范及提取,着重提取方药组成信息导入中医传承计算平台(V3.0),运用频数分析和Apriori关联规则为主的数据挖掘方法,分别统计出药物使用频次、药性、归经、四气五味及药对等信息,并且将古今文献频数前10的药物进行对比,找出重合药物作为治疗肌萎缩侧索硬化症的核心药物组合。设定不同支持度和置信度,得到古今文献用到的高频药对。网络药理学:基于中药系统药理学分析平台(TCMSP)筛选出数据挖掘结果中核心药物组合的化学成分和潜在作用靶点,通过Cytoscape3.7.2构建药物的化合物-蛋白-靶点关系图。通过DisGeNet、TTD、GeneCards和OMIM多个数据库数据库筛选出肌萎缩侧索硬化症的疾病靶点。使用Excel软件筛选获得核心药物与疾病的靶点交集基因,之后通过在线绘图工具制作文恩图进行可视化展示,将取得的共有靶点输入String数据库运行得到PPI网络(蛋白质相互作用网络模型),导出结果再使用Cytoscape3.7.2软件进行参数计算及分析,判断核心靶点。将核心靶点导入metascape平台,进行基因本体(GO)生物过程分析和京都基因和基因组百科全书(KEGG)通路分析,并通过微生信平台进行可视化分析。结果本课题古代文献共包含376个方剂,其中明清代文献较多。311味药物,总使用频次为4239次。其中使用频次≥30次的药物有35种,总计使用频率61.71%。药物使用频次居于前十的分别为地黄、党参、茯苓、当归、附子、牛膝、肉桂、甘草、白术、黄芪。药物分属21类,使用频次≥10次者,频率高达90.98%,分别为补虚类、温里类、清热类、活血化瘀类、利水渗湿类、理气类、解表类、祛风湿类、收涩类、化湿类。药性由高到低分别为温、平、寒、热、凉,最常用的药物多为温性药物,占比可达44%。药味由高到低分别为甘、苦、辛、酸、咸,其中甘味、苦味、辛味占比高居前三,分别是38%、26%、24%。药物归经前三分别为脾经、肾经和肝经。药物组合使用频次≥38次者有118对,位居前三位的药物组合分别是“党参,茯苓”、“党参,当归”和“地黄,茯苓”。其中二味中药的核心组合72对,三味中药的核心组合40对,四味中药的核心组合6对。“支持度为38(10%),置信度为0.8”的情况下,分析得到关联规则组合22个。得到频次≥56次的药物组合共31对,其中二味中药的核心组合25对,三味中药的核心组合6对。设置“支持度为56(15%),置信度为0.8”的情况下,分析得到关联则组合5个。现代文献共61篇,处方62首,涉及药物149种,总使用频次为824次。其中使用频次≥10次的药物有23种,其总计使用频率55.83%。使用频次前十的药物分别为:黄芪、党参、地黄、白术、茯苓、杜仲、甘草、当归、陈皮、白芍。药物分属18类,其中使用频次≥20次者,频率高达92.45%,分别为补虚类、活血化瘀类、解表类、利水渗湿类、平肝息风类、祛风湿类、清热类、理气类、温里类、收涩类、消食类。药性由高到低分别为温、平、寒、凉、热,最常用的物多为温性药物,占比可达47%。药味由高到低分别为甘、苦、辛、酸、咸,其中甘味、苦味、辛味占比高居前三,分别是43%、24%、21%。药物归经前三分别为脾经、肝经和肺经。药物组合使用频次≥12时得到63对组合,位居前三位的药物组合分别是“黄芪,党参”、“黄芪,白术”和“党参,白术”。其中二味中药的核心组合34对,三味中药的核心组合25对,四味中药的核心组合4对。“支持度为12(20%),置信度为0.8”的情况下,分析得到关联规则组合55个。使用频次≥18次时的药物组合共21对,其中二味中药的核心组合15对,三味中药的核心组合6对。设置“支持度为18(30%),置信度为0.8”的情况下,分析得到关联规则组合19个。筛选核心药物组合(黄芪、党参、茯苓、白术、地黄和当归)得到化学成分52个,潜在作用靶点277个。获得疾病靶点14594个,药物与疾病有264个交集基因,其中CXCL8为最核心的靶点,其次为ADRA2A、ADRA2C、CXCL2等。GO基因注释功能分析得到49个条目(P<0.01),细胞组成条目20个,分子功能条目9个,生物进程条目20个,通过KEGG富集通路得到核心药物组合治疗肌萎缩侧索硬化症相交靶点的通路,共得到富集通路20条(P<0.01)。结论中医治疗痿证有着丰富的经验,并且随着现代中医对肌萎缩侧索硬化症研究的不断深入,能为临床诊治提供更多有效的手段。本研究通过数据挖掘的方法分析了中医治疗肌萎缩侧索硬化症及相关痿证的用药规律,其中核心药物组合以黄芪、党参、茯苓、白术、地黄和当归为主,形似八珍汤,药物均以补气养血,扶正固本为主。同时根据病情的侧重不同,治疗从整体出发也当补泄兼施,根据症状各异可增加药物或增大剂量,如见到气虚水停者可以重用“茯苓—白术”,阴虚血瘀者重用“地黄—当归”,阳虚寒凝者可重用“肉桂—附子”,对于肌萎缩侧索硬化症伴随肌肉瞤动的表现可选用防风、僵蚕、全蝎等高频药物或黄芪-僵蚕这类补益辅以祛风的药对。并且将研究结果与导师临症经验结合,着重提出了合理运用补肾填精法、开达脑窍法和解毒护髓法等,为灵活应对肌萎缩侧索硬化症临床症状多样化提供了用药指导。最终运用网络药理学对核心药物组合治疗肌萎缩侧索硬化症的机制进行研究,发现了中药多层次、多靶点、多途径的治疗肌萎缩侧索硬化症的特点,为肌萎缩侧索硬化症的临床治疗提供理论依据。

文章来源：《中国现代药物应用》 网址: http://www.zgxdywyyzz.cn/qikandaodu/2021/0818/1897.html