人工智能算法可用于专门设计与天然物质具有相同效果但结构更简单的活性成分。在快速的设计、制造、测试和分析周期中，自动化的、基于规则的分子构建与机器学习和实验验证很好地结合在一起。

近日，瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH）的科学家在Advanced Science杂志上发表了一篇文章，介绍了如何使用人工智能(AI) 基于自然实例开发新药。人工智能不仅可以识别天然物质的生物活性，还可以帮助寻找与天然物质具有相同作用但更容易制造的分子。这种方法可以让未来更容易设计新的、无专利的分子结构，并可能改变药物研发的游戏规则。

天然物质是创新药物的重要来源

使用天然物质进行药物设计是开发现代创新药物的有效途径。据统计，从1939年到2016年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的上市药品中，50%以上含有天然物质的分子片段，或者直接来源于天然物质。与化学合成的小分子药物相比，天然物质在结构新颖性、生物相容性、功能多样性等方面具有明显优势，并在长期进化过程中经历了自然选择和优化。

天然物质的靶分子是潜在的药物靶点。确定活性天然物质的靶蛋白和作用机制是开发新药的关键。然而，要从多达 400,000 种不同的人类蛋白质中找到药物靶点并不容易。因此，苏黎世联邦理工学院的 Gisbert Schneider 教授利用人工智能程序帮助寻找天然物质可能的目标分子，从而识别药理学中的相关化合物。施耐德强调：“通过这种方式，找到医学上重要的活性成分和目标蛋白的组合的机会比传统筛选要大得多。”

人工智能算法缩小了蛋白质靶标范围

研究人员选择了从海洋链霉菌中提取的双吡咯化合物Marinopyrrole A来验证他们的人工智能算法。 Marinopyrrole A不仅具有抗菌特性，而且具有很强的抗癌活性。通过机器学习模型，研究人员将 Marinopyrrole A 的药理学重要部分与相应的活性成分模式进行了比较，并分析了它们可能附着在哪些靶蛋白上。

根据模式匹配，研究人员确定了细菌分子可以附着的8种人体受体和酶，它们与炎症、疼痛和免疫系统有关。实验已证实 Marinopyrrole A 确实与大多数预测的蛋白质具有可测量的相互作用。施耐德指出：“我们的人工智能方法可以缩小天然物质的蛋白质靶标范围，可靠性通常在50%以上，从而简化了对活性药物成分的搜索。”

寻找更简单的替代品，效果相同

由于许多天然物质的结构相对复杂，实验室合成困难且昂贵。因此，施耐德教授的研究团队进一步开发了另一个人工智能程序，以寻找具有相同效果但制造起来更简单、成本更低的天然物质的替代品。这个人工智能程序相当于一个“虚拟化学家”，可以找到与自然模型结构不同但化学功能相同的分子。根据算法设计，此类分子还必须能够在最多 3 个合成步骤中生产，因此它们相对容易且便宜。

为了确定合成路线，这个程序有一个目录，包含 200多种起始原料，各种市售化学砌块和58个已建立的响应计划。在每个反应步骤之后，程序选择这些变体作为下一步的起始材料。

同样以Marinopyrrole A为例，该程序根据334种不同的基本结构找到了802种合适的分子。研究人员在实验室中制作了最好的 4 个，这些分子实际上表现出与自然模型非常相似的活性。它们对算法确定的 8 个目标蛋白中的 7 个具有相当大的影响。

研究人员随后详细检查了最有前途的分子。 X 射线结构分析表明，计算出的化合物以与已知酶抑制剂类似的方式将自身附着在目标蛋白的活性位点上。换句话说，虽然结构不同，但人工智能程序发现的分子与目标模型具有相同的作用机制。

设计分子结构将变得更容易

实际上，施耐德教授和他的团队提出的集成方法结合了自动化，基于规则的分子构建，在快速设计、制造、测试和分析周期中使用机器学习和实验验证。施耐德教授说：“我们的工作证明，人工智能算法可以专门设计具有相同功效但结构更简单的活性成分。一方面，这有助于开发新药；另一方面，它也使我们正处于医学化学研究可能发生根本性变化的开始。”

值得注意的是，在苏黎世联邦理工学院的人工智能方法的帮助下，人们可以找到同样有效但基于现有药物的不同结构化替代品。这可以使未来设计新的、无专利的分子结构变得更加容易。

文章来源：《中国现代药物应用》 网址: http://www.zgxdywyyzz.cn/zonghexinwen/2021/0724/1833.html